一文不读 黑色素瘤的（新）辅助治疗

荷兰临床审计学术研究所的 van Zeijl 近期对脑瘤的（另行）来同步进行疗程同步进行了管理系统综述，书评发列于在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲每年有数万人死于脑瘤，其发得病不下仍大幅度增长，迄今 IIa-c 期和 III 期得病人的 5 年求生存不下分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期得病人的 1 年求生存不下为 35～62%。对于 I-IIIb 期得病人，外科手术仍是疗程的基石，但无论如何改进术式，仅仅采用外科手术都难以进一步极低求生存不下，必须引导来同步进行疗程手段。

管理系统靶向疗程和肿瘤细胞疗法已被证实有效，学术研究者检索了从 2000 年 1 月底到 2016 年 3 月底 I 到 III 期可切除脑瘤的具体 II/III 期临床研究，以风险评估（另行）来同步进行疗程对开放性脑瘤的。

来同步进行疗程

来同步进行疗程的临床研究主要集中在转到淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年求生存不下 ≤ 50% 的 III 期术后的得病人，大多临床研究针对开放性 II 期得病人或 IV 期得病人。疗程手段都有化疗、肿瘤细胞疗程、类似物、抗病毒、抑制 CTLA-4 免疫反应将、抑制 PD-1 免疫反应将、BRAF 和 MEK 作用于剂（参见由此可知 1）。

由此可知 1 脑瘤管理系统疗程的演进

1． 化疗

尽管质子化不下仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是转到性脑瘤的基准疗程方案，中位求生存为 5.6～11 月底。由于既往学术研究样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步学术研究。

2． 肿瘤细胞疗程

肿瘤细胞疗法是通过激活得病人肿瘤细胞管理系统、增强肿瘤细胞反之亦然来对抑制癌症，应将用于前景良好。由于脑瘤是肿瘤细胞原性最强的癌症之一，近数十年该领域学术研究普遍， 1995 年类似物 a（IFNa）被批文常用来同步进行疗程，2011 年开始肿瘤细胞检查点作用于剂日益兴起，这些肿瘤细胞疗法有极低的质子化不下、更长的无得病求生存（PFS）和总求生存（OS）。

1) 类似物

IFNa 疗程中晚期脑瘤的真实感并未得到证实，FDA 批文 IFNa 常用来同步进行疗程是基于 1995 美国东部协作组的一项随机对应将 实验（RCT），该实验辨识高剂量 IFNa 都能延展无复发求生存（RFS）和 OS，但该学术研究的样本量相比较小（n = 280）且学术研究辨识类固醇致癌性很强。之后的 RCTs 和其他学术研究都最终证实 IFNa 能延展远期无转到求生存（DMFS）和 OS。

该类固醇存在质疑的另一个原因就是其严重影响的致癌性起到严重影响降低了得病人的求生存恒星质量。未来学术研究应将致力于识别受益于 IFN 疗程的亚组群体，以避免无获益群体接受避免的疗程。迄今见到染剂（IFN-a-2b）似乎能延展 IIb/III-N1 期和溃疡型得病人的 RFS 和 DMFS。

列于 1 正在同步进行或已启动的开放性脑瘤来同步进行疗程的 III 期临床研究

1NCT01502696已确定T(2-4)bN0M0样本量1200处理2年PEG IFN-a 2b对应将掩蔽性学术研究站起OS, RFS, QoL, 致癌性静止状态R启动等待时间20202NCT01274338已确定

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处理

1 年伊匹单抑制

对应将1年高剂量重组IFN-a 2b站起

OS, RFS, QoL, 致癌性

静止状态

C

启动等待时间

2018

3

NCT00636168

已确定

III

样本量

951

处理

3 年伊匹单抑制

对应将

双盲

站起

OS, RFS, QoL, 致癌性

静止状态

F

启动等待时间

2015

4

NCT02506153

已确定

III 或 IV

样本量

1378

处理

1 年帕母单抑制

对应将

1 年高剂量重组 IFN-a 2b

站起

OS, RFS, QoL, 致癌性

静止状态

R

启动等待时间

2020

5NCT02362594已确定

III

样本量

900

处理

1 年帕母单抑制

对应将

双盲

站起

OS, RFS

静止状态

R

启动等待时间

2023

6

NCT02388906

已确定

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处理

1 年伊匹单抑制和双盲给定纳武单抑制

对应将

1 年纳武单抑制和双盲给定伊匹单抑制

站起

OS, RFS

静止状态

C

启动等待时间

2019

7

NCT01667419

已确定

III

样本量

475

处理

1 年威罗菲尼

对应将

双盲

站起

OS, RFS, QoL, 有效性

静止状态

C

启动等待时间

2020

8

NCT01682083

已确定

III

样本量

852

处理

1 年远超天兔尼或曲美替尼

对应将

双盲

站起

OS, RFS, 有效性

静止状态

C

启动等待时间

2018

附注

R-招募，C-停止，F-启动，PEG-染剂化，IFN-类似物，

OS-总求生存，RFS-无复发求生存，QoL-求生存疗程

2) 抗病毒

脑瘤抗病毒可作用于开放性的肿瘤细胞质子化以阻止转到。脑瘤细胞核列于远超多种不尽相同的具体抑制原，最理想的抗病毒是能构成所有具体抑制原供抑制原递呈细胞核（APC）识别并作用于充分的肿瘤细胞反之亦然。中期抑制原值得注意和作用于的肿瘤细胞作用于相比要强，此时抗病毒可能更好地发挥起到。

利用自体细胞核显现出的抗病毒是典型的形体疗程，但提纯这些抗病毒耗时很长，这给同种样抗病毒的应将用于遗留了密闭。既往临床研究辨识迄今的同种样抗病毒的欠佳，有些甚至可能有害，而自体抗病毒前景良好，2014 年 Wilgenhof 等利用自体树突状细胞核（DC）疗程 III/IV 期术后得病人，6.4 年中位随访期之后有 1/3 得病人无得病求生存且超过 50% 的得病人存活。

3) 抑制 CTLA-4 免疫反应将

细胞核致癌性 T 细胞核具体抑制原 4（CTLA-4）是肿瘤细胞检查点受体作用于剂，CTLA-4 结合 APC 能作用于 T 细胞核功能，进而丧失得病人自身的肿瘤细胞质子化。伊匹单抑制可以阻断 CTLA-4 起到，有助于 T 细胞核激活和增生。临床医师需要惧怕伊匹单抑制的抑制抑郁药，最典型的不良质子化都有头痛、肠癌、激素管理系统副质子化（如垂体机能减退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、红斑和重度劳累。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 均辨识伊匹单抑制特别是在极低 III-IV 期得病人中位 OS，28.5% 的得病人疾得病得到了控制。因此欧洲药品管理局（EMA）于 2011 年批文伊匹单抑制常用 III 和 IV 期必切除脑瘤得病人的疗程。迄今有数项临床研究仍在同步进行，以学术研究不尽相同剂量伊匹单抑制针对不尽相同已确定得病人的。

4) 抑制 PD-1 免疫反应将

举例来说遇害蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是细胞核列于面的 T 细胞核共作用于受体。正常组织中 PD-1 与其配体 PD-L1 结合后都能作用于过度的肿瘤细胞反之亦然，保持稳定肿瘤细胞耐受。脑瘤细胞核列于远超 PD-L1 都能作用于 T 细胞核激活和增生，抑制 PD-1 免疫反应将都能阻断这一起到。

相比伊匹单抑制，抑制 PD-1 免疫反应将的抑制抑郁药较少发生但致癌性极为，主要的抑制抑郁药都有头痛、肠癌、乙型肝炎甚至风湿热、激素疾得病、膀胱炎、肾功能减退以及红斑、瘙痒症等皮肤致癌性质子化。

2015 年 EMA 批文抑制 PD-1 免疫反应将纳武单抑制和帕母单抑制常用疗程必切除的 IIIc 和 IV 期脑瘤，同年 FDA 批文为首应将用于纳武单抑制和伊匹单抑制疗程中晚期脑瘤。学术研究证实纳武单抑制特别是在极低 BRAF 野生型得病人的 OS 和 PFS，随后工程技术开展了数项具体临床研究比较抑制 PD-1 免疫反应将与抑制 CTLA-4 免疫反应将或 IFNa 的，以及抑制 PD-1 免疫反应将常用可切除中晚期脑瘤得病人的，迄今实验仍在同步进行。

5) BRAF 和 MEK 作用于剂

约 50% 的脑瘤得病人存在 BRAF 基因突变，基因突变与年均有关。激活的苏氨酸激酶 BRAF 通过激活丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）通路在细胞核增生中发挥重要起到，而 MEK 是 MAPK 通路下游的酪氨酸激酶。

学术研究辨识 BRAF 作用于剂威罗菲尼和远超天兔尼都能诱发 III-IV 期 BRAF 基因突变的得病人显现出强烈的反之亦然，但 6～8 月底后得病人亦会再次出现耐药性和疾得病进展，这种耐药性大多是由于 BRAF 再激活或 MEK 基因突变（参见由此可知 2）。

为首应将用于 BRAF 作用于剂和 MEK 作用于剂都能延展 PFS 和 OS，减低质子化不下。典型的类固醇副质子化都有关节痛、劳累、脱发、羞耻和头痛，BRAF 作用于剂还能诱发肤损害，如红斑、光敏、过度角化，甚至皮肤。

由此可知 2 BRAF 作用于剂发生耐药性的原理

另行来同步进行疗程

另行来同步进行疗程不仅能改善实体的临床列于现，还能极低外科手术切除不下和局部控制不下，其都能通过监测质子化和术后得病变同步进行风险评估，对另行来同步进行疗程不反之亦然的得病人可以改用更合适的处理。开放性脑瘤的另行来同步进行疗程还处在中期阶段，以肿瘤细胞疗程为主，都有类似物、抑制 CTLA-4 免疫反应将、抑制 PD-1 免疫反应将、BRAF 和 MEK 作用于剂、T-VEC，具体临床研究仍在同步进行中。

（T-VEC 是一种溶瘤得病毒，2016 年被批文常用疗程中晚期脑瘤。T-VEC 都能在细胞核中复制并兴奋这些细胞核显现出粒细胞核-巨噬细胞核集落兴奋因子（GM-CSF），当这些细胞核裂解时 GM-CSF 被扣留。）

小结

（另行）来同步进行疗程在中晚期脑瘤的良好引起了普遍的关注，大家都在翘首期待 III 期临床研究的证明结果，鉴于前期实验掩蔽到的不良事件受阻得病人生活恒星质量，在关注 RFS 和 OS 的同时，也要重视求生存恒星质量的风险评估。

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编辑： 汪宇慧